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分子伴侣σ1受体通过调节NRF2介导视网膜视锥光感受器细胞的拯救

DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2019.02.001 期刊:Free Radical Biology and Medicine 出版年份:2019 更新时间:2025-11-21 11:08:12
摘要: σ1受体(Sig1R)作为一种潜在的分子伴侣蛋白,已成为视网膜退行性疾病的新治疗靶点。早期研究表明,通过高亲和力配体(+)-戊唑辛((+)-PTZ)激活Sig1R可显著挽救视网膜色素变性rd10小鼠模型中的视锥光感受器细胞,但其作用机制尚不明确。(+)-PTZ处理小鼠视锥功能的改善伴随氧化应激降低及NRF2水平的正?;米家蜃幽芗せ钍俑鱿赴;せ虻目寡趸从υ?AREs)。本研究验证了"NRF2调控是Sig1R介导视锥细胞拯救的核心机制"这一假说:使用(+)-PTZ激活661W视锥细胞中的Sig1R会剂量依赖性增强NRF2-ARE结合活性及NRF2基因/蛋白表达,而沉默Sig1R则显著降低NRF2蛋白水平并加剧氧化应激(尽管(+)-PTZ未破坏NRF2-KEAP1结合)。通过给rd10/nrf2+/+和rd10/nrf2-/-小鼠系统性给药(+)-PTZ进行数周的体内研究显示:自然噪声刺激视网膜电图记录、光学相干断层扫描及视网膜组织学分析表明,至出生后第42天时rd10/nrf2+/+小鼠视锥功能显著保留,而rd10/nrf2-/-小鼠则几乎丧失;免疫检测显示(+)-PTZ处理的rd10/nrf2-/-小鼠视锥标记物有限,而(+)-PTZ处理的rd10/nrf2+/+小鼠则保留明显。这些数据表明Sig1R介导的视锥细胞拯救需要NRF2参与,并揭示了这两种蛋白间先前未被认知的关联。
作者: J. Wang,J. Zhao,X. Cui,B.A. Mysona,S. Navneet,A. Saul,M. Ahuja,N. Lambert,I.G. Gazaryan,B. Thomas,K.E. Bollinger,S.B. Smith
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研究NRF2在Sig1R介导的视网膜光感受器?;ぶ械淖饔茫ㄌ迥谟胩逋猓氐阊橹?#34;NRF2调控是Sig1R介导视锥细胞拯救的核心机制"这一假说。

激活Sig1R可增强NRF2活性与表达,减轻氧化应激并挽救rd10小鼠的视锥光感受器,但该?;ぷ饔迷贜RF2缺陷小鼠中消失,表明NRF2是Sig1R介导神经?;さ墓丶蜃?。这揭示了视网膜疾病中Sig1R与NRF2的新关联。

该研究仅限于特定细胞系(661W)和小鼠模型(rd10、nrf2-/-),可能无法完全代表人类情况。Sig1R-NRF2相互作用的机制尚未完全阐明,且体内实验结果基于单一剂量和治疗方案。潜在的优化方向包括探索其他Sig1R配体及更广泛的遗传背景。

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