无需纯化的^99mTc标记双价探针药代动力学调控及其在可饱和靶点活体成像中的应用

摘要： 利用99mTc标记靶向体内饱和系统的探针时，为确保短反应时间内获得高放射化学产率所需的大量过量非标记配体阻碍了其积累。针对这一问题，我们近期报道了一种金属配位介导的新合成策略：以D-青霉胺（Pen）为螯合分子、c(RGDfK)为模型靶向基元，通过单价配体制备双价99mTc标记探针。通过己酸连接子（Hexanoate）将Pen与c(RGDfK)连接的Pen-Hx-c(RGDfK)，可形成双价[99mTc]Tc-[(Pen-Hx-c(RGDfK))2]，其整合素αvβ3结合亲和力显著高于Pen-Hx-c(RGDfK)，且无需纯化即可显像小鼠肿瘤。但腹部区域出现的高放射性本底要求改善探针的药代动力学特性。本研究引入药代动力学（PK）修饰剂调控基于99mTc-Pen2的双价探针特性：将Pen-Hx-c(RGDfK)中的Hexanoate连接子替换为乙酰基-丝氨酸-丝氨酸-甘氨酸（Ac-ssG）或己?；?丝氨酸-丝氨酸-丝氨酸（Hx-sss），分别制备Pen-Ac-ssG-c(RGDfK)和Pen-Hx-sss-c(RGDfK)。Pen-Ac-ssG-c(RGDfK)削弱了Pen-Hx-c(RGDfK)的络合能力，在低配体浓度下仅生成单价99mTc标记化合物；而Pen-Hx-sss-c(RGDfK)在接近Pen-Hx-c(RGDfK)的浓度下仍能以高放射化学产率获得目标双价99mTc标记探针。[99mTc]Tc-[Pen-Hx-sss-c(RGDfK)]2的稳定性和整合素αvβ3结合亲和力与[99mTc]Tc-[Pen-Hx-c(RGDfK)]2相当，其肿瘤与腹部放射性水平分别呈现相似和显著降低的特征。结果表明：向Pen-Hx-c(RGDfK)引入三肽类PK修饰剂可在保持络合能力与靶向特性的同时改善所得99mTc标记双价探针的药代动力学。因此，[Pen-Hx-(PK修饰剂)-(靶向基元)]将成为制备用于成像体内饱和系统的99mTc-Pen2基双价探针的基本配方。