可见光控制的水相手性亚砜氧化反应-分离过程：光响应性金属胶束体系

摘要： 阿尔茨海默?。ˋD）是21世纪全球重大健康挑战之一。早老素1（PSEN1）的200多种不同突变会导致严重的早发型家族性AD（FAD），因此成为研究AD病因的核心焦点。PSEN1是产生β-淀粉样肽（Aβ）的γ-分泌酶催化亚基，这些突变往往会使生成的Aβ42/Aβ40比例升高。这些突变致病机制的分子原理尚不明确。我们采用21种不同计算方法（假设能重现致病过程）研究了近乎完整的PSEN1突变数据集，同时使用基于序列和结构的方法，并以完整γ-分泌酶复合物作为输入。首先，我们测试了能否将PSEN1所有可能突变作为直接对照来准确评估致病性。多种方法能较好预测突变致病性（致病突变vs其他所有可能突变），准确率接近90%。随后我们设计了更严格的测试——通过突变携带者症状出现的平均临床年龄来评估突变严重程度。令人惊讶的是，多种方法能以95%或更高的置信度预测症状出现的临床年龄。因此结果表明，氨基酸变化的简单生化特性可解释FAD致病性PSEN1突变的重要致病机制。虽然致病突变通?；崞苹郸?分泌酶稳定性，但所有测试的蛋白质稳定性方法都未能预测致病性。这说明作为输入的静态冷冻电镜分子动力学平衡结构未能捕捉突变侧链的稳定性效应，或者蛋白质稳定性根本不是致病性的关键因素。我们的发现表明FAD的化学成因可被建模，并为开发半定量预测模型带来希望——该模型能预测突变携带者的发病年龄，最终可能具有临床治疗策略价值。