具有响应性膜渗透能力的CaP包覆介孔聚多巴胺纳米颗粒用于联合光热与siRNA治疗

摘要： 联合光热疗法与基因治疗为癌症治疗提供了一种极具前景的手段，但实现基因载荷与光热转换剂（PTCA）的简易集成及可控共递送仍面临重大挑战。受海洋贻贝强效湿粘附特性的启发，我们设计了一种由粒径小于100纳米、光热转换效率高达37%的介孔聚多巴胺杂化纳米颗粒（MPDA）构建的纳米系统。通过聚多巴胺便捷的迈克尔加成/席夫碱反应，在颗粒表面修饰叔胺基团，实现高达10 wt%的siRNA高载药量。进一步通过生物矿化在阳离子纳米颗粒表面成功构建磷酸钙（CaP）涂层以防止siRNA过早释放——该涂层可在弱酸性亚细胞环境（溶酶体）中生物降解。研究证实，后续暴露表面叔胺与儿茶酚基团的协同整合，能通过显著增强的界面粘附与相互作用表现出破坏模型细胞膜的能力，从而实现溶酶体膜充分通透并提高溶酶体逃逸效率，最终通过siRNA高效胞质递送获得优异的基因沉默效果。当将生存素（凋亡抑制蛋白）的高效敲低（65%）与后续光热消融联用时，相比单一治疗，该体系在体内外均展现出显著更优的治疗效能。该系统为利用生物粘附表面克服光热-基因联合治疗障碍开辟了新途径。