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基于荧光共振能量转移的高通量筛选法鉴定双鸟苷酸环化酶小分子调节剂
摘要： 细菌第二信使环二鸟苷酸（c-di-GMP）是调控细胞运动性、细胞周期及生物膜形成的关键因子——这种生物膜会引发抗生素耐受性，导致慢性感染难以治疗。因此，调控c-di-GMP时空产生的二鸟苷酸环化酶可能成为控制慢性感染相关生物膜形成的理想药物靶点。我们开发了基于荧光共振能量转移（FRET）的生化高通量筛选方法，并结合详细的结构-活性研究，成功鉴定出新月柄杆菌二鸟苷酸环化酶DgcA的合成小分子调节剂。共发现七种能在微摩尔浓度范围内调控DgcA酶活性的小分子。对选定骨架的后续结构-活性研究表明其调节行为具有显著多样性，包括微量化学修饰即可使变构抑制作用逆转为激活效应。这些新发现的化合物代表全新化学型，有望开发为解析c-di-GMP信号网络及改变相关表型的化学遗传工具。本研究强调了深入探究c-di-GMP信号抑制剂作用机制的重要性，并揭示了合成小分子与调控二鸟苷酸环化酶活性的机制之间存在复杂相互作用。
关键词： 环二鸟苷酸、结构-活性关系、荧光共振能量转移、双鸟苷酸环化酶抑制剂、高通量筛选
更新于2025-09-23 15:23:52
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溶液法制备的高质量Cu?O薄膜作为空穴传输层以突破Cu?O/Si异质结太阳能电池的转换效率极限
摘要： 为发现新型缺氧诱导因子1（HIF-1）抑制剂用于癌症转移治疗，研究人员合成了68种新型芳基甲酰胺类化合物，并通过双荧光素酶报告基因实验评估其抑制活性。经过五轮逐步的结构-活性关系研究，发现化合物30m是最有效的抑制剂（IC50 = 0.32 μM），且无明显细胞毒性（CC50 > 50 μM）。该化合物能有效剂量依赖性地减弱缺氧诱导的HIF-1α蛋白积累，降低血管内皮生长因子转录水平，并进一步通过抑制类毛细血管管腔形成、斑马鱼血管生成以及细胞迁移侵袭得到验证。重要的是，化合物30m在小鼠乳腺癌肺转移模型中显示出抗转移活性，表明其在肿瘤转移防治方面具有良好治疗潜力。这些结果对未来更高效HIF-1抑制剂的合理设计具有重要参考价值。
关键词： 结构-活性关系、芳基甲酰胺衍生物、癌症转移、HIF-1抑制剂、缺氧诱导因子1
更新于2025-09-19 17:13:59