单分子荧光光谱和硫黄素T荧光检测法揭示α-突触核蛋白突变体对脂质结合与聚集的不同影响

摘要： 目前已知有六个α-突触核蛋白点突变与家族性帕金森综合征相关：A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E和A53T。我们通过全面的体外分析研究了所有α-突触核蛋白突变对脂质结合及聚集行为的影响。结果显示：A30P的脂质结合能力显著降低，G51D中度减弱，其他突变体仅有极轻微下降。A30P特别容易形成金属离子诱导的寡聚体，而A53T仅表现出微弱的寡聚倾向。相反，H50Q、G51D和A53T快速形成纤维，A30P则形成缓慢，表明易形成寡聚体的突变体形成纤维的倾向较低。铁离子存在时野生型α-突触核蛋白、A30P和A53T的纤维形成均受抑制的现象支持该结论。此外，我们发现A30P或A53T与野生型α-突触核蛋白混合物的聚集动力学由聚集更快的变体决定。这些结果表明分子层面存在差异机制参与α-突触核蛋白病理过程，这可能有助于深入理解帕金森病发病机制，并为制定预防策略和疾病修饰治疗提供潜在关联。