米诺环素免疫调节可挽救对光损伤高度敏感的幼年神经元蜡样脂褐质沉积症小鼠的视网膜退化

摘要： 青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症（jNCL）是一种罕见但致命的遗传性溶酶体贮积病，主要影响儿童。该疾病由CLN3基因突变引起，导致多种组织中贮积物质堆积、显著的免疫反应及神经元退化。早期症状通常表现为视力丧失，随后出现运动功能障碍和智力衰退。已建立的Cln3Δex7/8小鼠模型能模拟人类疾病的多数病理特征，但视网膜表型非常轻微且仅在这些小鼠晚期才出现。我们首先仔细分析了这些动物的视网膜结构和微胶质细胞反应：虽然眼底存在明显自发荧光斑点，但年轻CLN3缺陷小鼠仅表现出中度视网膜变薄且无显著微胶质增生。随后我们通过基因引入光敏感型RPE65变异体，建立了光照损伤范式——年轻Cln3Δex7/8小鼠在暴露于10,000勒克斯强光30分钟后显示出高度易感性。在此"低光"条件下，与野生型动物相比，CLN3缺陷小鼠表现出强烈的视网膜退化、微胶质细胞激活、自发荧光物质沉积及转录组变化。最后我们用免疫调节化合物米诺环素治疗受光照的Cln3Δex7/8动物，从而挽救了视网膜表型并减轻了微胶质增生。研究结果表明特定光照条件会加速CLN3依赖性视网膜退化，而米诺环素的免疫调节作用可能成为延缓jNCL患者视力丧失的治疗选择。