用于Eph受体PET成像的¹⁸F标记黄嘌呤衍生物的合成、放射性标记及初步生物学特性研究

摘要： Eph受体酪氨酸激酶（尤其是EphA2和EphB4）因其在癌症进展和治疗耐药性中的关键作用，成为分子成像的理想候选靶点。研究发现黄嘌呤衍生物是强效的Eph受体抑制剂，其IC50值处于低纳摩尔范围（1-40纳米）。这些化合物占据激酶结构域中ATP结合位点的疏水口袋?；谙鹊蓟衔?，我们设计了两种氟-18标记的受体酪氨酸激酶抑制剂（[18F]2/3）作为正电子发射断层扫描（PET）的潜在示踪剂。通过对接ATP结合位点，我们确定了最佳放射性标记位置。预测将尿嘧啶残基上的甲基（[18F]3）而非苯氧基部分的甲基（[18F]2）替换为氟丙基，可保持先导化合物1的亲和力。本文阐述了[18F]2和[18F]3及其相应甲苯磺酸酯前体的合成路线，以及氟-18插入的标记程序。放射性标记后，两种放射性示踪剂的放射化学产率约5%，放射化学纯度>98%，摩尔活度>10 GBq μmol?1。对接研究一致显示，初步细胞实验表明[18F]3能特异性、时间依赖性地结合并内化至过表达EphA2和EphB4的A375人黑色素瘤细胞，而[18F]2未在这些细胞中蓄积。由于两种示踪剂[18F]3和[18F]2在大鼠血液中均稳定，这些新型放射性示踪剂可能适用于Eph受体的PET体内分子成像。