体内成像显示小鼠tau蛋白病模型中神经回路活动减弱

摘要： tau蛋白的病理改变在神经退行性疾病的出现和进展中起着重要作用。tau蛋白病以tau蛋白从神经元微管上脱离为特征，随后发生异常过度磷酸化、聚集和细胞分布改变。导致神经元功能障碍和退化的tau蛋白具体形式尚不明确。本研究采用携带额颞叶痴呆伴帕金森综合征相关P301S突变的人类tau蛋白转基因小鼠。这些小鼠易在脊髓和脑干形成纤维状tau蛋白包涵体，而皮层神经元主要受可溶性tau蛋白形式影响而非纤维状形式。我们通过局部注射预合成的合成tau蛋白纤维，诱导部分皮层神经元形成神经原纤维缠结。利用清醒小鼠的慢性体内双光子钙成像技术，首次追踪了单个含缠结神经元的活动，并与无缠结神经元在疾病进程中的活动进行比较。结果显示P301S小鼠第2/3层皮层神经元的钙瞬变频率显著降低，且与神经原纤维缠结存在与否无关。这些结果明确表明，在本研究的多数神经元中，可溶性突变tau蛋白形式具有损害作用。