一种新型κ阿片受体激动剂作为PET显像剂的开发与体内评价，该显像剂具有优异的成像特性

摘要： 研究表明，κ阿片受体（KOR）在成瘾障碍、其他中枢神经系统疾病及阿尔茨海默病中存在异常。我们率先研发了用于人类KOR正电子发射断层显像的激动剂11C-GR103545和拮抗剂11C-LY2795050放射性示踪剂。然而11C-GR103545呈现迟缓的摄取动力学特征，并非理想示踪剂。本文报道新型示踪剂11C-EKAP的研发评估及其与11C-GR103545的对比研究。 方法：合成EKAP并测定体外结合亲和力后，采用11C-CH3OTf进行放射性标记。在恒河猴中进行PET研究，通过纳洛酮及选择性KOR拮抗剂LY2795050、LY2456302实施阻断实验。生成动脉输入函数用于动力学建模，采用多线性分析1（MA1）法解析脑区时间-活度曲线获取结合参数。 结果：EKAP具有高KOR亲和力（Ki=0.28nM）及良好体外选择性。11C-EKAP放射化学纯度优良，在血浆中快速代谢，脑内呈现快速可逆动力学特征（注射后<20分钟达峰值摄取）。纳洛酮（1mg/kg）或LY2795050（0.2mg/kg）预阻断产生84-89%受体占有率，LY2456302（0.05&0.3mg/kg）剂量依赖性降低11C-EKAP特异性结合，证实其体内结合特异性与选择性。各脑区MA1衍生的BPND均值（扣带回皮质1.74、苍白球1.79、岛叶1.46、纹状体1.46、额叶皮质0.80及0.77）与灵长类动物脑内KOR已知分布一致。 结论：成功研发11C-EKAP作为新型KOR激动剂示踪剂，兼具快速摄取动力学与高特异性体内结合的双重优势成像特性。