具有PSMA与缺氧协同作用的多功能荧光抑制剂合成及前列腺癌评价

摘要： 前列腺癌是全球最常见的癌症之一。众所周知，前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中高表达，而缺氧是包括前列腺癌在内的许多实体肿瘤的常见特征。本研究设计了靶向PSMA和肿瘤缺氧的多功能荧光抑制剂，以提高抑制剂的肿瘤摄取率。我们以赖氨酸为骨架连接三种不同功能基团制备新型PSMA抑制剂：用于抑制PSMA的谷氨酸-尿素-赖氨酸（GUL）结构、作为缺氧敏感基团的2-硝基咪唑，以及近红外荧光团（磺化-Cy5.5）。体外PSMA结合实验表明，新型荧光抑制剂具有纳摩尔级结合亲和力。含一个2-硝基咪唑的多功能抑制剂2与不含缺氧靶向基团的抑制剂1具有相似抑制活性，但含两个2-硝基咪唑的多功能抑制剂3因缺氧敏感基团体积较大而显示较低抑制活性。然而体内光学成像和离体生物分布研究表明，由于PSMA与缺氧靶向基团的协同作用，多功能抑制剂2和3在肿瘤中的蓄积量均高于抑制剂1。这些发现表明，这种新型多功能策略可能是改善前列腺癌诊断和治疗的潜在途径。