通过CD276靶向光动力消融肿瘤细胞和肿瘤血管以增强抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制癌症治疗

摘要： 抗血管生成疗法已被证实可通过克服肿瘤微环境的免疫抑制状态来提高免疫检查点抑制的疗效。然而，目前大多数抗血管生成药物无法区分肿瘤血管生成与生理性血管生成。本研究旨在探究一种靶向CD276（该受体在多种肿瘤细胞及肿瘤脉管系统中高表达，但在正常组织脉管系统中表达有限）的光动力治疗（PDT）药物能否增强PD-1/PD-L1阻断的肿瘤抑制效果。通过将抗CD276抗体的Fab片段与光敏剂IRDye700偶联，合成了CD276靶向药物（IRD-αCD276/Fab）。在皮下和肺转移肿瘤模型中测试了IRD-αCD276/Fab联合或不联合抗PD-1/PD-L1阻断的体内肿瘤靶向性及治疗效果。使用IRD-αCD276/Fab进行的光动力治疗显著抑制了皮下4T1肿瘤生长并阻断了其肺转移，同时通过增强树突状细胞的活化和成熟触发了体内抗肿瘤免疫反应。非侵入式PD-L1靶向小动物PET成像显示，IRD-αCD276/Fab光动力治疗后肿瘤PD-L1水平显著升高。与抗PD-1/PD-L1阻断联合使用时，IRD-αCD276/Fab光动力治疗通过募集CD8+ T细胞浸润肿瘤，显著抑制肿瘤生长并预防其肺转移。本研究表明CD276靶向光动力治疗具有局部免疫调节作用，其与PD-L1/PD-1轴抑制联合应用通过产生局部和全身抗肿瘤反应，为根除原发肿瘤及播散性转移灶提供了极具前景的策略。