光活性NADPH类似物对内皮细胞和黑色素瘤细胞中NADPH依赖性一氧化氮与活性氧信号传导的调控

摘要： 一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）是内皮细胞增殖与存活等血管生成相关事件的内源性调节因子，但NO/ROS缺陷或失衡会促进癌症发生。我们近期设计了一种新型光活性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂NS1，该化合物能在体外结合NOS的NADPH结合位点。本研究表明，NS1可抑制主动脉环中NO的生成。由NS1引发的NO水平下降能抑制VEGF诱导的内皮管形成模型中的血管生成。除上述作用外，NS1还能降低内皮细胞、黑色素瘤A375细胞及主动脉中的ROS水平。在转移性黑色素瘤细胞中，NS1首先导致VEGF显著减少，并使黑色素瘤细胞周期阻滞于G2/M期。NS1通过降低NOX4和ROS水平，可能引发特异性增殖停滞与细胞死亡。相比之下，NS1对黑素细胞生长无干扰作用。总体而言，NS1揭示了黑色素瘤细胞中eNOS与NOX4相关通路可能通过VEGF、Erk和Akt的调控存在交互作用——这些通路均可被NS1靶向干预以阻止细胞增殖。因此，NS1作为一种通过直接抑制eNOS（并至少间接抑制NADPH氧化酶）来调控NO水平和氧化应激的潜在工具，在血管生成控制方面展现出重要应用前景。