分子伴侣σ1受体通过调节NRF2介导视网膜视锥光感受器细胞的拯救

摘要： σ1受体（Sig1R）作为一种潜在的分子伴侣蛋白，已成为视网膜退行性疾病的新治疗靶点。早期研究表明，通过高亲和力配体(+)-戊唑辛((+)-PTZ)激活Sig1R可显著挽救视网膜色素变性rd10小鼠模型中的视锥光感受器细胞，但其作用机制尚不明确。(+)-PTZ处理小鼠视锥功能的改善伴随氧化应激降低及NRF2水平的正常化——该转录因子能激活数百个细胞?；せ虻目寡趸从υ?AREs)。本研究验证了"NRF2调控是Sig1R介导视锥细胞拯救的核心机制"这一假说：使用(+)-PTZ激活661W视锥细胞中的Sig1R会剂量依赖性增强NRF2-ARE结合活性及NRF2基因/蛋白表达，而沉默Sig1R则显著降低NRF2蛋白水平并加剧氧化应激（尽管(+)-PTZ未破坏NRF2-KEAP1结合）。通过给rd10/nrf2+/+和rd10/nrf2-/-小鼠系统性给药(+)-PTZ进行数周的体内研究显示：自然噪声刺激视网膜电图记录、光学相干断层扫描及视网膜组织学分析表明，至出生后第42天时rd10/nrf2+/+小鼠视锥功能显著保留，而rd10/nrf2-/-小鼠则几乎丧失；免疫检测显示(+)-PTZ处理的rd10/nrf2-/-小鼠视锥标记物有限，而(+)-PTZ处理的rd10/nrf2+/+小鼠则保留明显。这些数据表明Sig1R介导的视锥细胞拯救需要NRF2参与，并揭示了这两种蛋白间先前未被认知的关联。