强效小分子整合素拮抗剂THR-687是视网膜血管疾病极具前景的下一代治疗药物

摘要： 整合素与糖尿病视网膜病变（DR）和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）等多种眼病相关，并参与新生血管形成、炎症、纤维化和血管渗漏等主要病理特征。靶向整合素有望缓解这些威胁视力的病理过程，且不受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗反应性的影响。本研究将THR-687表征为一种新型泛RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）整合素受体拮抗剂，其能以纳摩尔级效价（如αvβ3（IC50为4.4±2.7 nM）、αvβ5（IC50为1.3±0.5 nM）和α5β1（IC50为6.8±3.2 nM））竞争性结合天然配体。THR-687可抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）向无细胞区域的迁移（IC50为258±113 nM），并阻断离体小鼠脉络膜外植体模型中的血管芽生（IC50为236±173 nM），还能诱导已形成的血管芽退化。此外，玻璃体内与腹腔联合注射THR-687能强效抑制小鼠视网膜中VEGF诱导的渗漏。在食蟹猴激光诱导脉络膜新生血管（CNV）模型中，玻璃体内注射三种剂量（0.45 mg、2.25 mg或4.5 mg/眼）的THR-687均显著抑制了新生血管诱导的渗漏。这些数据表明，THR-687是治疗DR和湿性AMD等威胁视力的视网膜血管性眼病的潜力药物。