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评估[<sup>11</sup>C]NMS-E973作为HSP90体内可视化PET示踪剂的研究

DOI:10.7150/thno.27213 期刊:Theranostics 出版年份:2019 更新时间:2025-09-23 15:22:29
摘要: 热休克蛋白90是一种依赖ATP的分子伴侣,在异常表达蛋白的折叠、成熟及清除过程中起重要作用,且在所有正常细胞的胞质中大量表达(占全部蛋白的1%-2%)。然而某些肿瘤细胞中,HSP90在细胞膜和细胞外基质也有强表达,且肿瘤HSP90对ATP结构域抑制剂的亲和力较正常细胞HSP90增强超过100倍。本研究以[11C]NMS-E973为PET示踪剂,探索其用于体内可视化HSP90表达及定量评估HSP90抑制剂占位率的潜力。方法:通过生化手段分析包括黑色素瘤B16.F10细胞系在内的多株细胞中HSP90表达特征,比较B16.F10黑色素瘤异种移植瘤组织与正常小鼠组织的差异。体外检测NMS-E973对多种肿瘤细胞系的HSP90抑制活性,评估[11C]NMS-E973在B16.F10黑色素瘤细胞及B16.F10黑色素瘤、前列腺癌LNCaP和PC3、SKOV-3异种移植瘤切片中的HSP90特异性结合,并在B16.F10黑色素瘤小鼠模型中进行活体验证。结果:与正常组织相比,不同肿瘤细胞系、B16.F10细胞系及移植瘤中均观察到HSP90的显著胞内上调和丰富膜定位。NMS-E973表现出HSP90特异性抑制并降低细胞增殖。[11C]NMS-E973与B16.F10黑色素瘤细胞呈现强结合,该结合可被200μM非结构相关HSP90抑制剂PU-H71阻断。小鼠B16.F10黑色素瘤、LNCaP和PC3前列腺癌及SKOV-3卵巢癌组织切片的体外放射自显影显示HSP90特异性结合。荷B16.F10黑色素瘤小鼠的μPET研究显示示踪剂具有快速持续的肿瘤摄取,PU-H71或Ganetespib(50mg/kg)预处理完全阻断[11C]NMS-E973的肿瘤蓄积,证实其体内HSP90结合特异性。荷瘤动物血液、肺和脾脏中可见[11C]NMS-E973的HSP90特异性结合,而对照动物无此现象。结论:[11C]NMS-E973可作为可视化肿瘤HSP90表达的PET示踪剂,并有望用于HSP90占位率定量,需进一步开展转化医学评估。
作者: Koen Vermeulen,Evelyne Naus,Muneer Ahamed,Bala Attili,Maxime Siemons,Kaat Luyten,Sofie Celen,Joost Schymkowitz,Frederic Rousseau,Guy Bormans
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研究概述 实验方案 设备清单

探索[11C]NMS-E973作为HSP90的体内可视化PET示踪剂,以及评估HSP90抑制剂体内占用率的潜在工具。

[11C]NMS-E973是一种有效的PET示踪剂,可用于体内可视化肿瘤HSP90表达,并有望量化HSP90占有率,从而帮助优化HSP90抑制剂治疗。需进一步开展临床转化研究以充分发挥其应用价值。

[11C]NMS-E973的肝胆和肾脏清除可能限制腹部肿瘤的检测;肿瘤中SUV值较低;碳-11的短半衰期限制了需要稳态条件的研究;由于排泄途径,难以在腹部区域可视化HSP90。

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